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Le clonage humain

[Débat dans le cadre de la fête de la Science]

Les spécialistes invités au débat :
- Professeur Pierre LUBET, de l’université de Caen,
- Professeur KOTTLER, du département génétique et reproduction au CHR Clémenceau,
- Professeur BARJOT – CHU Dpt. Maternité, Médecin gynécologue obstétricien.

Texte de Monsieur Sicard, président du Comité Consultatif National d'Éthique (CCNE):

La création de "Dolly" a permis pour la première fois d'envisager la création d'un mammifère sans l'aide de la reproduction sexuée. Jusqu'ici en effet il fallait toujours un spermatozoïde et un ovule pour que, de leur fusion, naisse un nouvel être. Dans le cas de Dolly, une cellule non sexuée (cellule mammaire) injectée dans un ovocyte débarrassé de son noyau a permis à cette cellule somatique de se dédifférencier, c'est à dire de retourner à un stade où elle retrouvait une potentialité embryonnaire. Cette situation tout à fait fascinante qui inversait le temps a permis alors d'envisager des développements tout à fait importants.

Le premier développement a été celui d'envisager la création d'un être humain qui ne serait plus issu d'un spermatozoïde et d'un ovule, mais d'une cellule différenciée humaine injectée dans un ovocyte humain débarrassé de son noyau. Cette fusion donnerait lieu alors à un clone humain, c'est à dire un être qui serait identique à la cellule somatique d'origine, cellule de la peau, cellule du sang, cellule nerveuse, etc. L'ovocyte prélevé chez la femme ne constituerait alors que la matrice permettant la dédifférenciation. Le clone qui en naîtrait serait donc identique à la cellule somatique d'origine. Ce clonage dit reproductif a suscité de façon très légitime une inquiétude universelle. On voit mal quel serait le statut de cet être humain créé de façon déterminée. Quelle serait sa liberté ? Jusqu'ici un être humain a toujours été le fruit de la redistribution des gènes à partir d'une origine paternelle et maternelle où le hasard joue un rôle considérable. Si le clonage dit reproductif suscite une telle réprobation en dehors de quelques aventuriers irresponsables, une autre possibilité a surgie à propos du clonage thérapeutique.

Le clonage thérapeutique en effet utilise les possibilités quasiment infinies des cellules embryonnaires initiales du deuxième ou troisième jour du développement de l'embryon, qui ont la capacité de pouvoir se différencier en lignées cellulaires hépatiques, cardiaques, nerveuses, etc. en fonction de conditions de culture spécifique. Autrement dit, ces lignées cellulaires pourraient théoriquement reconstituer des lignées défaillantes ou modifiées par la maladie. Pour que ces lignées puissent être acceptées par un être humain, il faut qu'elles ne posent pas de problème de rejet. Or si elles proviennent d'un autre être, d'un embryon non issu de ce malade éventuel, ces lignées risqueraient d'être rejetées. Le concept a donc été d'envisager immédiatement la création de lignées cellulaires à partir de cellules du malade dont on voudrait restaurer les lignées cellulaires. Il s'agit donc, dans ce cas particulier du clonage dit thérapeutique, de prendre une cellule somatique d'une personne, de l'injecter dans un ovocyte, (provenant d'une autre personne ou éventuellement de la même personne) dont on enlève le noyau, de créer donc un embryon cloné et dès les premiers jours le mettre en culture de façon spécifique pour obtenir des lignées cellulaires. Il n'y a donc plus là projet de création d'un être humain, mais simplement la création de lignées cellulaires destinées à la réparation.

Il est vrai que si chez l'animal les premières tentatives semblent prometteuses, chez l'homme il semble que nous en soyons encore loin.

Quelles sont les questions éthiques qui se posent ? Peut-on envisager que dans ce cas particulier il y ait création d'embryons pour la recherche ? Il semble que oui, même si le développement de cet embryon est interrompu dès le troisième ou le quatrième jour. Doit-on alors considérer que faire débuter un embryon pour la recherche est indifférent au statut même de l'embryon, lorsque la finalité est le bénéfice thérapeutique ? Peut-on dire qu'un embryon qui ne serait pas issu d'une reproduction sexuée ne peut avoir le statut d'embryon tant qu'il ne serait pas introduit dans l'utérus d'une femme ? Si l'on peut se passer des spermatozoïdes, on ne peut pas se passer des ovules, même si on enlève leur noyau. Doit-on alors considérer que des ovocytes prélevés chez une femme puissent être ainsi détournés de leur fonction de reproduction ? Peut-on penser que les femmes donneront leurs ovocytes, qui doivent toujours être prélevés par une intervention chirurgicale, certes bénigne, mais tout de même nécessaire ? Seraient-ils facilement disponibles ?

Peut-on envisager que, si le clonage thérapeutique rentre dans les procédures acceptables, qu'un laboratoire ne sera pas tenté à la demande de l'une ou l'un d'aller plus loin et d'envisager un clonage reproductif ?

Peut-on envisager que ces lignées cellulaires destinées à la réparation soient essentiellement destinées à la réparation du vieillissement (système nerveux, Parkinson, hémorragie cérébrale, maladie neurodégénérative, etc.) ? Peut-on considérer donc que la médecine de restauration cellulaire part des cellules du début de la vie ?

Peut-on envisager que cette médecine très scientifique, très sophistiquée ne bénéficiera pas plus aux pays riches qu'aux pays pauvres avec le risque d'une marchandisation éventuellement des ovocytes ?

La question éthique ne peut pas être tranchée par une réponse binaire "bien ou mal". Le CCNE a donné un avis favorable au clonage thérapeutique, même si les réserves énumérées ici ont laissé un certain nombre de membres très réservés à l'égard de ce clonage ; mais il paraît essentiel que l'opinion publique éclairée par les scientifiques puisse se prononcer sur ce sujet. Il n'y a pas de justification à ce que le débat reste simplement politique ou scientifique ; l'opinion publique a dans ce domaine une responsabilité majeure dans ce qu'elle souhaite, ce qu'elle accepte, ce qu'elle refuse. Autrement dit la question est : pour guérir, doit-on guérir à tout prix ? Quelle place pour l'autre ? Comment espérer et respecter ?

Didier Sicard
Président du Comité Consultatif
National d'Ethique
Le 2 juillet 2001

Article du professeur BARJOT :

Clone, clonage, cloner ces mots sont familiers aux bactériologistes, aux spécialistes de cultures tissulaires, aux généticiens moléculaires qui clonent l’ADN.

Tous ces types de clonage ne posent guère de question éthique délicate.
Aujourd’hui quant on parle de clonage dans les médias ce n’est pas de ces clonages dont il s’agit mais du clonage de type Dolly, c’est à dire de reproduction non sexuée à l’identique, d’organismes aussi complexes que les mammifères, reproduction par transfert de noyau.

L’intérêt principal du clonage humain serait l’obtention de cellules souches embryonnaires pluripotentes (cellules ES) comme source de greffes. Le jargon scientifique désigne aujourd’hui par le mot clonage la technique de transfert nucléaire à l’intérieur d’un ovocyte énucléé. Pour réaliser le clonage d’un mammifère, la théorie est relativement simple et la pratique beaucoup plus complexe. Deux ingrédients « principaux » sont nécessaires :
- Un ovocyte frais et énucléé (car il ne se conserve pas au congélateur)
- Le noyau d’une cellule somatique spécifique traitée.
Il reste alors à introduire le noyau dans la cellule et à enclencher le processus de division par exemple par une décharge électrique.

Au cours de ces manipulations l’ovocyte est indispensable car c’est la seule cellule dont le cytoplasme contient les éléments capables de réinitialiser le noyau c’est-à-dire de lui donner la capacité d’utiliser l’ensemble de son génome pour former une cellule totipotente pouvant fournir tous les types de tissus à l’origine d’un être nouveau.

Ce clonage est dit thérapeutique dès l’instant ou le transfert de noyau abouti à la constitution d’un blastocyste dont il sera extrait de la masse cellulaire interne des cellules souches susceptibles de donner des lignées cellulaires voir des noyaux susceptibles (chez l’animal) eux-mêmes de clonage reproductif.

Les cellules indifférenciées ou cellules souches se caractérisent par deux fonctions majeures, leur plasticité c’est-à-dire qu’elles peuvent se différencier en divers tissus selon les facteurs de croissance et les milieux dans lesquels elles sont cultivées et leur potentiel à être pérennisées. En effet deux types de cellules, les cellules ES et les cellules EG peuvent se multiplier presque à l’infini du fait de leur caractère indifférencié. Elles sont dites pluripotentes car elles ne peuvent à elles seules aboutir à la naissance d’un être humain contrairement au blastomère des premières divisions embryonnaires qui sont des cellules totipotentes pour l’homme avant que la segmentation n’ait atteint quatre cellules (pour l’homme). Ce qui veut dire que l’embryon humain dès le quatre, cinquième jour de sa vie ne contient plus que de cellules pluripotentes qui dans certaines conditions de laboratoire peuvent se développer en lignée de cellules spécialisées (du sang, du tissu neural, du foie, du muscle, de la peau) mais en aucun cas elles ne peuvent donner un embryon et par la suite un être humain.

La technique du clonage, simple en théorie, est dans la réalité très compliquée et aléatoire, pour obtenir une brebis Dolly il a fallu créer plus de deux cent cinquante clones par le recueil d’un nombre encore plus grand d’ovocytes. Il n’est pas encore possible de cloner certains animaux alors que moutons, vaches, porcs, chèvres et souris sont clonables avec des fortunes diverses.

Par clonage on obtient rarement plus de 1% de naissance vivante très souvent associées à diverses anomalies du placenta, de l’appareil cardio-vasculaire, du système immunitaire etc.. Contrairement à ce que l’on imagine si un clone possède exactement le même code génétique que son donneur il en diffère cependant. Cette différence est nettement plus importante que celle qui sépare de vrais jumeaux. Indépendamment en effet de la différence d’âge entre le donneur et le clone et toutes les conséquences qu’entrainent cette différence d’âge il ne faut pas oublier que l’ADN mitochondrial du clone sera différent de celui du donneur puisqu’il provient de la donneuse d’ovocyte.

Actuellement aucun clonage humain n’a été réalisé et il n’est donc pas possible de savoir si cette technique sera facilement réalisable ou non. Renseignement d’autant plus difficile à obtenir que les gouvernements du monde entier l’ont interdit. En effet multiples questions se posent à ce sujet en particulier le premier qui consistent à obtenir des ovocytes. Ceci nécessite une stimulation ovarienne et un recueil pas toujours si facile à effectuer. D’ores et déjà se posent les questions de l’indemnisation des donneuses qui prendraient les risques de la stimulation et du recueil en sachant que cette compensation financière ne devrait pas devenir une incitation. En France et dans la très grande majorité des pays, faire le commerce de son corps n’est pas éthique. Si des pratiques de ce type ont encore lieu dans les pays pauvres en voie de développement, la tendance est à l’éradication de cette forme d’esclavagisme.

Loin de l’éthique et dans un souci affirmé d’ efficacité, certains chercheurs français souhaitent cependant une évolution de la loi pour changer ces principes intangibles actuels que sont la gratuité et l’anonymat qui s’applique à tous les dons lorsque le pronostic vital n’est pas en jeu.
Le clonage humain est actuellement envisagé sous deux modes, le clonage reproductif et le clonage thérapeutique. Il est important de souligner que ce distinguo apparaît purement sémantique et ne repose sur aucune base scientifique. En effet la technique utilisée est strictement la même avant et pendant les huit premiers jours de la vie jusqu’au moment de l’implantation de l’embryon in utero ou de son maintien en éprouvette.
En cas d’implantation appelée transfert d’embryon le clonage est dit reproductif, sans transfert et avec la mise en œuvre des traitements adéquats in vitro il est dit thérapeutique.

Se pose alors pour beaucoup la question de la remise en cause de la dignité humaine et ce que cela implique. Il s’agit là d’une question souvent débattue qui n’a pas encore de réponse selon que les différents intervenants l’exposent suivant un point de vue religieux, philosophique, éthique ou moral. Aujourd’hui le clonage humain dit reproductif, comme nous l’avons dit plus haut, est en apparence unanimement condamné. Cependant malgré cet interdit plusieurs scientifiques ont affirmé leur ferme intention de réaliser à court terme le premier clonage d’un être humain.

Si on réalise le clone d’un être humain ce n’est pas pour lui mais la plupart du temps pour qu’il ressemble au donneur de noyau. Si l’on pouvait réaliser le clone d’Albert Einstein ce ne serait pas pour concevoir un homme comme les autres mais bien pour obtenir un bon physicien. Comme le demande le Professeur Edwards « père » du premier bébé éprouvette « qui sur terre mérite d’être cloné ? ». Le sujet cloné ne peut avoir d’existence propre et ne restera jamais que l’image de son donneur. Comment alors ne pas prévoir alors de graves troubles de l’identité et de la personnalité. Dans le même ordre d’esprit il est difficilement concevable qu’une femme porteuse d’un clone n’est pas choisi avec le plus grand soin le sujet donneur. Si le donneur est son mari elle aura dans son lit le double de son enfant. Si c’est elle-même la donneuse il s’agit d’une crise de narcissisme suraigu. Pour certains en cas de stérilité ou de clonage paraît le seul moyen d’obtenir une grossesse, de nombreuses questions là encore se posent.

Malgré tout certains s’acharnent sur le clonage reproductif humain et vont même plus loin puisqu’un médecin américain essaie de cloner un bébé mort en implantant des noyaux de ses cellules dans des ovocytes de vache. Ainsi le clonage reproductif dans cette forme qui s’apparente plus à la science fiction qu’à la médecine du moment apparaît comme de peu d’avenir.

Le clonage reproductif peut quand même être considéré comme solution à la stérilité dans quelques rares raisons médicales comme par exemple les couples qui n’ont pas de gamètes males ni femelles ou de même ceux qui répondent mal aux techniques de fécondation in vitro et qui n’ont que très peu d’embryons. Il pourrait alors être intéressant de cliver un embryon de quatre cellules en quatre embryons. Les enfants seraient probablement très différents et il apparaît finalement comme non immoral de créer des jumeaux, des triplés ou des quadruplés identiques. L’autre question est de savoir si la société devrait des clones comme source d’organes à transplanter. Cette idée ne semble avoir que peu d’avenir, l’avenir étant dans la recherche de la dédifférenciation c’est-à-dire de repartir de cellule déjà différenciée pour retourner à la cellule primordiale. Actuellement la majorité des recherches porte sur ce sujet.

Mais revenons au clonage humain thérapeutique et son intérêt comme source de tissu c’est-à-dire de cellules souches humaines autologues. Ces cultures cellulaires maîtrisées et programmées ouvrent une nouvelle dimension au clonage celle du traitement de maladies multiples et variées actuellement au-delà de toute ressource thérapeutique.

Quelles en sont les perspectives et les limites thérapeutiques. A partir des cellules souches, dans le domaine de la recherche fondamentale trois pistes sont évoquées, la première la progression de la connaissance pour comprendre comment une cellule change de vocation et sous quelle condition. L’étude du développement de l’embryon humain à ces premières heures, l’étude des cellules ES qui présente un état d’instabilité ressemble à celles des cellules précancéreuses et qui pourrait servir de modèle pour mieux comprendre comment une cellule bascule à l’état cancéreux. Dans le domaine thérapeutique les cellules d’origine humaine fourniraient des modèles d’étude cellulaire pharmacologique, la perspective de pouvoir fabriquer des tissus humains à partir de ces cellules dans ce qui deviendrait à la fois une médecine régénérative et régénératrice susceptible d’associer à des degrés divers thérapie cellulaire et thérapie génique dans le cadre de maladie neurodégénérative (Parkinson, Alzeimer) ou d’une nécrose cellulaire (infarctus du myocarde ou cérébral) de même pourrait être par exemple rétablie certaines fonctions métaboliques comme la correction d’un diabète insulino-dépendant.

Ceci étant un autre problème d’importance s’impose, quelle source pour ces cellules souches ? trois sont possibles : l’embryon humain, le foetus humain autour de la sept huitième semaine enfin les cellules de type ES qui pourraient être trouvées dans les tissus adultes. L’embryon humain (au stade de blastocyste) il faudra bien distinguer pour ce qui est du clonage thérapeutique humain à partir du blastocyste celui qui vise la constitution de lignée cellulaire à partir de cellule mère extraite d’un embryon surnuméraire obtenu par reproduction sexuée et abandonné de son projet parental de celui qui consisterait à obtenir préalablement un embryon par clonage pour la seule finalité d’en extraire des cellules à visée thérapeutique. Faut-il alors pour cette étape déterminante constituer des embryons pour la recherche (par procréation voire par clonage) ou se limiter aux embryons abandonnés de leur projet parental et donnés à la recherche. Le CCNE puis le Conseil d’Etat considère que seuls des embryons surnuméraires ne faisant plus l’objet d’un projet parental devraient à titre exceptionnel pouvoir faire l’objet de telles recherches. C’est actuellement la seule solution qui semble raisonnable et recevable pour l’opinion public. D’autres pays s’accordent à considérer nécessaire et souhaitable du fait des perspectives thérapeutiques annoncées d’accélérer les recherches en produisant des embryons humains pour la recherche. Soit par procréation obtenue à partir d’un double don de gamètes (sperme et ovocyte) soit par clonage comme le suggère la réponse du gouvernement britannique aux recommandations présentées dans le rapport du groupe d’experts il y a quelques mois.

La deuxième source serait la conception de l’embryon humain à visée thérapeutique. Cette conception bien évidemment nous choque, bien sûr aujourd’hui ce don d’ovocytes sort du cadre de la stérilité, sort de l’anonymat, de principe inscrit dans la loi française. Mais comment imaginer le jour ou cette solution serait possible d’empêcher par exemple une mère de demander de créer un foetus identique à son enfant si celui-ci est malade et relève d’une thérapeutique de greffe de cellules ES.

Enfin la troisième source possible est celle de cellules souches trouvées dans certains tissus adultes. Si cette dernière voie qui est l’objet de recherches extrêmement actives se développait, elle permettrait de résoudre à 99% les problèmes éthiques posés. Certes il est connu depuis longtemps que les cellules souches de la moelle osseuse peuvent former, grâce à leur multipotence, des cellules souches plus spécialisées, mais ce qui est récent c’est d’avoir découvert qu’au sein de tissu adulte des cellules souches existaient. Par exemple dans le système nerveux central où certaines cellules peuvent se diviser et se différencier aussi bien en cellules neuronales qu’en cellules gliales et migrer jusqu'à la moelle épinière. D’autre part on connaît la capacité de cellules souches adultes à se transdifférencier c’est-à-dire que certaines cellules adultes ont une plasticité telle qu’elles se comportent comme des cellules souches d’autres tissus. Par exemple des cellules souches venues du sang, injectées à des souris porteuses de myopathie restaure l’expression de certaines protéines absentes, ou injectées à des souris dont le foie a été détruit permettent de repeupler tout ou partie de ce dernier voir même se transformer en d’autres cellules comme du cartilage, de l’os, des tendons, du muscle etc... Tout récemment une équipe française n’a-t-elle pas restauré une partie de l’activité d’un cœur en injectant des cellules souches à la place de la zone nécrosée pour restaurer une fraction contractile convenable.

Les éléments de réflexion sont ainsi multiples, pour ou contre les avantages potentiels du clonage. Cependant avant d’en parler il est nécessaire de connaître la signification des termes employés, de ne pas mélanger science, morale, éthique et religion et de laisser sereinement le débat s’installer en permettant à tous de s’exprimer. Il existe en effet un très large éventail de raisonnements entre ceux qui pour des raisons morales ou religieuses interdiront toutes manipulations de toutes cellules et ceux qui pour des raisons financières exclusives seront prêts à toute extrémité. Mais n’est-ce pas là la grande diversité de l’homme ?. Diversité qui s’oppose point par point au « simple clonage reproductif » vieille peur exacerbée par la science fiction mais déjà dépassée en laboratoire.

Voici quelques dates qui, rétrospectivement, ont été décisives dans l'avancée des techniques de clonage. La recherche s'effectue principalement sur des entités animales mais laisse entrevoir rapidement la mise en application du savoir acquis vers la recherche déclinée à l'usage de l'Homme.

1952 : Deux biologistes américains, Robert Briggs et Thomas King, implantent des noyaux de cellules embryonnaires de grenouille dans des oeufs énucléés (dont on avait enlevé le noyau, contenant le patrimoine héréditaire). Ils obtiennent la naissance de têtards.

1970 : Un chercheur britannique, John Gurdon, réussit à obtenir la naissance de têtards, cette fois à partir de cellules «ordinaires» (c'est-à-dire non sexuelles et non embryonnaires).

1979 : Première tentative connue de clonage humain par l'Américain L. B. Shettles qui a greffé des spermatogonies (cellules à l'origine des spermatozoïdes) dans des ovules énucléés. L'embryon ainsi obtenu aurait survécu pendant quelques divisions cellulaires.

1986 : Une équipe de chercheurs britanniques annonce la première naissance d'un mammifère cloné: un agneau issu d'une technique qui utilise des cellules embryonnaires, et non pas adultes, pour le clonage.

1993 : Une équipe de scientifiques américains annonce avoir pratiqué une série d'expériences de clonage sur 22 embryons humains porteurs d'anomalies génétiques graves (on savait donc qu'ils ne pouvaient pas se développer).

1997 : L'équipe écossaise de Ian Wilmut obtient pour la première fois un clone fabriqué à partir d'une cellule ordinaire adulte de mouton. Dolly est née.

1997 : Ian Wilmut double la mise. Six mois après Dolly, naît la brebis Polly, le premier clone d'un mammifère génétiquement modifié en vue de la production de médicament.

On peut discuter sur l'établissement d'une date de "naissance" de la controverse traitée mais rétrospectivement, il semble réellement que la majeure partie de la polémique liée au clonage ait pris de l'importance à partir des travaux de Ian Wilmut.